Дэнни Де Вито (полное имя Дэниел Майкл Де Вито-младший / Daniel Michael DeVito Jr.) родился 17 ноября 1944 года в городе Нептун, Нью-Джерси, США. Его отец Даниэль занимался предпринимательской деятельностью, мать была домохозяйкой.

Учился в частных школах, изучал ораторское искусство в Prep School.

В 1962 году, получив среднее образование, работал парикмахером в салоне красоты своей сестры.

С целью изучения более прибыльной профессии косметолога решил посещать занятия Американской академии драматического искусства в Нью-Йорке. Чтобы изучать любую программу школы, кандидаты должны прочесть монолог. Монолог Де Вито получил положительные отзывы, и он понял, что профессия актера — его истинное призвание.

В 1966 году Де Вито окончил Американскую академию драматического искусства.

После дебюта в кино в роли бандита в фильме "Хрупкие мечты" (Dreams of Glass), вышедшем на экраны в 1970 году, Дэнни решил сосредоточиться на сценических постановках.

В начале 1970-х годов он играл во внебродвейской постановке "Человеке с цветком во рту" (The Man With the Flower in His Mouth) Луиджи Пиранделло, а также спектаклях "Застенчивая невеста" (The Shrinking Bride) и "Леди Свобода" (Lady Liberty).

Первой серьезной работой в кино стала роль пациента психиатрической клиники Мартина в фильме Милоша Формана "Пролетая над гнездом кукушки" (One Flew Over the Cuckoo's Nest, 1975). Картина была отмечена пятью наградами "Оскар".

В 1978 году он играл главную роль Луи Де Пальма в телесериале "Такси" (Taxi).

Успех к актеру пришел в 1983 году, когда он исполнил роль обаятельного мошенника Ральфа в приключенческом фильме Роберта Земекиса "Роман с камнем" (Romancing the Stone). В этом фильме Де Вито снимался вместе с Кэтлин Тернер и своим другом Майклом Дугласом. Затем в 1985 году он снялся в продолжении картины — фильме "Жемчужина Нила" (Jewel of the Nile).

После главной роли в комедии братьев Цукеров "Безжалостные люди" (Ruthless People, 1986) Дэнни Де Вито стал одним из самых популярных комиков Голливуда.

В 1980-х — 1990-х годах актер сыграл главные роли в фильмах "Мошенники" (Wise Guys, 1986), "Алюминиевые человечки" (Tin Men, 1987), "Близнецы" (Twins, 1988), "Бэтмен возвращается" (Batman Returns, 1992), "Хоффа" (Hoffa, 1992), "Джек-медведь" (Jack the Bea, 1993), "Человек эпохи Возрождения" (Renaissance Man, 1994), "Марс атакует!" (Mars Attacks!, 1996) и других.

В 2000-х годах Де Вито снимался в главных ролях в картинах "Утопим Мону!" (Drowning Mona, 2000), "Грабеж" (Heist, 2001), "Добро пожаловать, или Соседям вход воспрещен" (Deck the Halls, 2006), "Крупная ставка" (Even Money, 2006), "Странные родственники" (Relative Strangers, 2006) и других.

Среди последних работ актера — роли в фильмах "Сын нобелевского лауреата" (Nobel Son, 2007), "Сексоголик" (Solitary Man, 2009), "Однажды в Риме" (When in Rome, 2009).

В последние годы на протяжении семи лет актер играл роль в шоу "В Филадельфии всегда светит солнце" (It's Always Sunny in Philadelphia).

В конце 1970-х годов Дэнни Де Вито дебютировал в качестве режиссера на телевидении, а в 1987 году — в кино, поставив "черную" комедию "Сбрось мамочку с поезда" (Throw Momma from the Train), где он сыграл главную роль. Затем он снял комедию "Война Роуз" (War of the Roses, 1989), драму "Хоффа" (Hoffa, 1992), семейное кино "Матильда" (Matilda, 1996), черную сатиру "Убить Смучи" (Death to Smoochy, 2002) и комедию "Дюплекс" (Duplex, 2003).

Вместе со Стивеном Спилбергом в 1992 году был режиссером телесериала "Потрясающие истории: Книга четыре" (Amazing Stories: Book Four).

Во всех своих фильмах Де Вито снимался как актер, а с 1992 года выступал и как продюсер. Его фирма Jersey Films также причастна к созданию таких культовых картин, как "Реальность кусается" (Reality Bites, 1994) и "Криминальное чтиво" (Pulp Fiction, 1994). Де Вито продюсировал фильмы "Человек на Луне" (Man on the Moon, 1999),"Эрин Брокович" (Erin Brockovich, 2000), "Писатели свободы" (Freedom Writers, 2007), "Прогулка среди могил" (Walk Among the Tombstones, 2014) и другие.

Де Вито озвучил несколько анимационных фильмов, последний из которых "Лоракс" он представлял в Москве в 2012 году. Актер озвучил фильм на итальянском, испанском, немецком, японском и на русском языках, хотя не говорит ни на одном из них. Он запоминал и воспроизводил фразы, которым его учили преподаватели.

Денни Де Вито является обладателем "Золотого глобуса" (1980), премии "Эмми" (1981) за роль в телесериале "Такси". Он был награжден специальным призом Международного кинофестиваля в Карловых Варах (Чехия, 2007), премией "Золотая камера" (Германия, 2010) и другими. В 2001 году был номинирован на премию "Оскар".

Дэнни Де Вито с 1982 года женат на актрисе Рее Перлман. У супругов трое взрослых детей — дочери Люси Чет Де Вито и Грэйс Фэн Де Вито и сын Дэниел Де Вито.